אִחוּי

ה אִחוּי מייצג תהליך מכריע במהלך התמלול בגרעין האוקריוטים, שבמהלכו ה- mRNA הבוגר יוצא מהקדם-mRNA. אינטרונים שנמצאים עדיין בתוך ה- mRNA שקודם לתמלול מוסרים ושילוב האקסונים האחרים ליצירת ה- mRNA המוגמר.

מה שחבור

הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית קובעת כי זרימת המידע הגנטי מתרחשת מ- DNA של נושא המידע דרך ה- RNA לחלבון. השלב הראשון בביטוי גנים הוא מה שמכונה שעתוק. RNA מסונתז באמצעות ה- DNA כתבנית. ה- DNA הנו נושא המידע הגנטי, המאוחסן שם בעזרת קוד המורכב מארבע הבסיסים אדרנים, תימין, גואנין וציטוזין. קומפלקס החלבון RNA פולימראז קורא את רצף הבסיס של ה- DNA במהלך השעתוק ומייצר את ה- RNA הקדם-מסנג'ר המקביל (קדם-mRNA בקיצור). במקום תימין, אורציל משולב תמיד.

גנים מורכבים מאקסונים ואינטרונים. אקסונים הם אותם חלקים בגנום המקודדים למעשה מידע גנטי. לעומת זאת, האינטרונים מייצגים קטעים לא מקודדים בתוך גן. הגנים המאוחסנים על ה- DNA עוברים על ידי קטעים ארוכים שאינם תואמים שום חומצות אמינו בחלבון המאוחר ואינם תורמים לתרגום.

לגן יכולים להיות עד 60 אינטרונים, עם אורכים בין 35 ל 100,000 נוקלאוטידים. בממוצע, האינטרונים הללו ארוכים פי עשרה מהאקסונים. ה- pre-mRNA המיוצר בשלב הראשון של התמלול, המכונה לעתים קרובות גם mRNA לא בשלה, עדיין מכיל אקסונים וגם אינטרונים. כאן מתחיל תהליך השחבור.

יש להסיר את האינטרונים מהקדם-mRNA ויש לקשור את האקסונים הנותרים זה לזה. רק אז ה- mRNA הבוגר יכול לעזוב את גרעין התא ולהתחיל בתרגום.

השחבור מתבצע ברובו בעזרת השפיץ (גרמנית: spliceosome). זה מורכב מחמישה snRNPs (חלקיקי ריבונוקלאופרוטאין גרעיניים קטנים). כל אחד מסוגי ה- snRNP מורכב מ- snRNA וחלבונים. כמה חלבונים אחרים שאינם חלק מה- snRNPs הם גם חלק מהספייסוזום. הספליוזוזומים מחולקים לשברים גדולים ומשניים. הספליוזוזום העיקרי מעבד יותר מ- 95% מכל האינטרונים האנושיים, השברוזוזום הקטין מטפל בעיקר באינטרונים של ATAC.

לצורך ההסבר על השחבור זכו ריצ'רד ג'ון רוברטס ופיליפ א 'שארפ בפרס נובל לרפואה בשנת 1993. תומאס ר. צ'ך וסידני אלטמן קיבלו את פרס נובל לכימיה בשנת 1989 על מחקרם על שחבור אלטרנטיבי וההשפעה הקטליטית של RNA.

פונקציה ומשימה

במהלך השחבור נוצר הספליוסוזום מחדש מחלקיו האישיים. אצל יונקים ה- snRNP U1 מתחבר לראשונה לאתר 5-השקע ומתחיל את היווצרותו של הספליוזום שנותר. ה- snRNP U2 נקשר לנקודת הסתעפות האינטרון. לאחר מכן גם קושר את ה- tri-snRNP.

השברוזוזום מזרז את תגובת השחבור באמצעות שני טרנס-סטריקציות רצופות. בחלק הראשון של התגובה, אטום חמצן מקבוצת 2'-OH של אדנוזין מ"רצף נקודת הענף "(BPS) תוקף אטום זרחן של קשר פוספודיאסטר באתר 5-השבר. זה משחרר את האקסון 5 ומפיץ את האינטרון. אטום החמצן מקבוצת ה- 3'-OH החופשי כעת של האקסון 5'נקשר כעת לאתר הקשת 3', לפיו מחוברים שני האקסונים והאינטרון משתחרר. האינטרון מובא למבנה יעיל, הנקרא lariat, אשר לאחר מכן נשבר.

לעומת זאת, השברוזוזומים אינם ממלאים תפקיד בשחבור העצמי. כאן המודלים אינם מודרים מתרגום על ידי המבנה המשני של ה- RNA עצמו. שחבור האנזימטי של tRNA (העברת RNA) מתרחש באיקריוטים ובארכיות, אך לא בחיידקים.

על תהליך השחבור להיערך במלוא הדיוק בגבול האקסון-אינטרון, שכן סטייה של נוקלאוטיד אחד בלבד תוביל לקידוד לא נכון של חומצות אמינו וכך להיווצרות חלבונים שונים לחלוטין.

שחבור של טרום mRNA יכול להתברר אחרת בגלל השפעות סביבתיות או סוג רקמות. משמעות הדבר היא כי ניתן ליצור חלבונים שונים מאותו רצף DNA ובכך אותו pre-mRNA. תהליך זה מכונה שחבור אלטרנטיבי. תא אנושי מכיל כ 20,000 גנים, אך הוא מסוגל לייצר כמה מאות אלפי חלבונים כתוצאה משחבור אלטרנטיבי. כ- 30% מכלל הגנים האנושיים הם עם שחבור אלטרנטיבי.

שחבור מילא תפקיד מרכזי בהתפתחות. אקסונים לרוב מקודדים תחומים פרטניים של חלבונים, אותם ניתן לשלב זה עם זה בדרכים שונות. משמעות הדבר היא כי ניתן לייצר מגוון גדול של חלבונים עם פונקציות שונות לחלוטין מכמה אקסונים. תהליך זה נקרא דשדוש אקסון.

מחלות ומחלות

כמה מחלות תורשתיות יכולות להיות קשורות קשר הדוק לשחבור. מוטציות באינטרונים שאינם מקודדים בדרך כלל אינן מובילות לטעויות ביצירת חלבונים. עם זאת, אם מתרחשת מוטציה בחלק של אינטרון החשוב לוויסות השחבור, הדבר יכול להוביל לשחבור לקוי של ה- pre-mRNA. ה- mRNA הבוגר שהתקבל אז מקודד חלבונים לקויים, או במקרה הגרוע, חלבונים מזיקים. זה המקרה, למשל, עם סוגים מסוימים של בטא-תלסמיה, אנמיה תורשתית. נציגים נוספים של מחלות המתפתחות בדרך זו הם למשל תסמונת אהלרס-דנלוס (EDS) מסוג II ואטרופיה של שרירי עמוד השדרה.