קלצינורין (פחית) הוא פוספטאז חלבון הממלא תפקיד חשוב בהפעלת תאי T של מערכת החיסון, אך פעיל גם במסלולי איתות אחרים המתווכים בסידן בגוף. על ידי ניוון של חלבון NF-AT, אנזים זה יוזם סדרת תעתיקי גנים שאחראים בעיקר לעבודה האופיינית של לימפוציטים T. בזכות עמדת המפתח הזו קלצינאורין היא נקודת המוצא למספר שיטות טיפוליות לדיכוי חיסוני.
מה זה קלצינאורין?
האנזים מורכב משתי יחידות משנה: קלצינאורין A (כ -60 kDa) דואג לתפקוד הקטליטי ובעל אתר קשירת קלמודולין, ואילו קלצינאורין B (כ- 19 kDa) פעיל ורגולטורי ויש לו שני אתרי קשירת יון סידן.
במצבו הקרקעי, CaN אינו פעיל מכיוון שחלק מהחלבון חוסם את המרכז הפעיל - זה נקרא autoinhibition. כריכה של קלמודולין המופעלת בסידן ויוני סידן נדרשת להפעלה מלאה. כזרחן, קלצ'ינאורין מוקצה למספר ה- EC 3.1.3.16, הכולל את האנזימים המזרזים את התייבוש ההידרוליטי של שאריות סרין ותראונין של חלבונים אחרים.
פונקציה, אפקט ומשימות
אתר קשירת המצע של האנזים הוא סלקטיבי במיוחד עבור NF-ATc (גורם גרעיני של תאי T מופעלים, ציטוסולי). גורם שעתוק זה נמצא בפלזמת התא של לימפוציטים. במצב הקרקע, NF-Atc הוא זרחן ולכן אינו פעיל.
תפקידו של קלצינאורין בתגובה החיסונית מתחיל בספיגת אנטיגן - למשל. של נגיף, חיידק או מרכיבים של תאים מנווונים - על ידי תא של מערכת החיסון (מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים ותאי B). לאחר מכן מעובד חומר זה ומוצג על פני התא.
כאשר תאים המציגים אנטיגן באים במגע עם הקולטן לתאי T של תאי ה- T, מפל אותות מופעל בתנועה. גירויים חוץ תאיים מגדילים את ריכוז הסידן בתא. יוני סידן נקשרים ל- CaN B, אשר על ידי שינוי מבנה החלבון ממסים את התחום העצמי של CaN A ומתווך את קשירת הקלמודולין ל- CaN A. זה הופך את הקלצינאורין לפעיל באופן קטליטי לחלוטין ומדלל את האזור העשיר בסרין (SRR) בקצה האמינו של NF-ATc. זה מביא לשינוי קונפורמטיבי של NF-ATc, כתוצאה ממנו מועבר גורם התמלול לגרעין התא. שם הוא מעורר שעתוק של כמה גנים שאחראים, בין היתר, לייצור אינטרלוקינים כמו IL-2.
IL-2 מבטיח גם הפעלה של תאי עוזר T וסינתזה של ציטוקינים, ובכך מכוון את העבודה של תאי T ציטוטוקסיים. בעוד שתאי העוזרים שולטים בלימפוציטים אחרים בתגובה החיסונית - למשל על ידי התבגרות של תאי B לתאי פלזמה או לתאי זיכרון והפעלת פגוציטים - תאי T ציטוטוקסיים אחראים להשמדת תאים נגועים או מנווונים בגוף. מכיוון שלא ניתן ללכת בדרך זו ללא קלצינאורין, האנזים ממלא תפקיד מפתח בתגובה החיסונית.
חלבוני מטרה נוספים של האנזים הם אלמנט התגובה cAMP חלבון המחייב (CREB) עם השפעה למשל. על מערכת העצבים ועל השעון הפנימי וגורם משפר myocyte גורם 2 (MEF2), האחראי בחלקו להבדלת תאים בהתפתחות העוברית וממלא תפקיד בתגובת הלחץ של כמה רקמות אצל מבוגרים.
חינוך, התרחשות, תכונות וערכים מיטביים
קיימות איזופורמות שונות של שתי יחידות משנה (CaN A: 3 איזופורמות, CaN B: 2 איזופורמות), שחלקן מתבטאות באופן שונה בהתאם לאזור הגוף. בפרט, CaN A y בולט, המתרחש אך ורק באשכים ומעורב התבגרות זרעים שם. למרות התפקיד החשוב שהוא ממלא במערכת החיסון ובעצבים, ניתן להניח שניתן למצוא כמעט קלצינאורין כמעט בכל הרקמות. הרגולציה מתבצעת פחות באמצעות עלייה או ירידה של הסינתזה אך באמצעות מעכב הקלסינוורין CAIN. זה מונע למשל דה-זרחן של NF-AT.
תקנת המשוב השלילי על ידי RCAN1 מבטיחה כי לא יתרחש ריכוז ציטוסולי גבוה מדי של CaN. NF-AT מופעל (מנותק מפוספור) נקשר למקדם הגנים של RCAN1 בגרעין התא ובכך מעורר שעתוק. RCAN1 שהתקבל נקשר ל- CaN ומעכב את פעילותו.
מחלות והפרעות
קלצינאורין הוא היעד של מעכבי קלצינאורין כגון ציקלוספורין, פימקרולימוס וטקרולימוס. על ידי עיכוב פעולת הפוספטאז של CaN, נגרמת דיכוי חיסוני, אשר למשל. לאחר השתלות איברים כדי להפחית את הסבירות לדחייה או במחלות אוטואימוניות להילחם בתהליכים דלקתיים.
כך, מעכבי CaN משמשים גם לטיפול במחלות מקבוצת השיגרון. גישות נוספות שנבדקות כיום הן המאבק נגד שחפת, סכיזופרניה וסוכרת. הנוכחות הבלעדית של CaN A y באשכים מרמזת על תפקיד אפשרי בהתפתחות אמצעי מניעה. במקרים של היפרטרופיה לבבית בה מעורב מסלול האות CaN-NA-FT, ניתן היה למנוע התפתחות של היפרטרופיה על ידי מתן מעכבי CaN.
לאנשים הסובלים מתסמונת דאון יש שלושה 21 כרומוזומים במקום השניים הרגילים, המקודדים חלבון מעכב קלצינורין. מעכב זה מונע מקלסיניאורין לקיים אינטראקציה עם תאי כלי הדם ולהפעיל תהליכי התפשטות באלה. עובדה זו חשובה במיוחד במקרה של גידולים, שכן אלה, בין היתר, מבטיחים את אספקת הדם שלהם באמצעות קלצינורין. התערבות בנקודה זו יכולה למנוע באופן יעיל את התקדמות הסרטן. כך שתוכלו למצוא למשל שכיחות נמוכה משמעותית של גידולים בקרב אנשים עם תסמונת דאון ומקווה שעיכוב ממוקד של תהליך זה יספק יתרונות במאבק נגד סרטן בעתיד.
לאחרונה יש גם עדויות הולכות וגוברות לכך כי הפרעה של גיל קלסיניאורין קשורה לגיל עשויה למלא תפקיד גם בהתפתחות מחלות עצביות כמו אלצהיימר. מחקר על מסלולי האיתות בהם מעורב האנזים מגלה יותר ויותר כתמים לבנים במפה הביוכימית. יחד עם זאת זה פותח את התקווה שבעזרת חלבון מפתח זה נוכל להבין טוב יותר ולטפל במגוון מחלות שונות בעתיד.
