Cyclooxygenases

בְּ Cyclooxygenases הם אנזימים המעורבים ביצירת פרוסטגלנדינים. אלה בתורם גורמים לדלקת.

מהם cyclooxygenases?

הציקלו-חמצן (COX) הם אנזימים. הם מעורבים במטבוליזם הערכידון. שם הם מזרזים את ייצור התרומבוקסנים והפרוסטגלנדינים. אנזימי ה- COX ממלאים תפקיד מפתח בוויסות הדלקת.

Cyclooxygenase ידוע לאדם מאז שנות השלושים. הייצור המטוהר הראשון של cyclooxidases התרחש בשנות השבעים של הומוגניטים של רקמות מצאן ובקר. משנת 1972 ואילך החלו השערות אם יש יותר מפיקקלוקסיזנאז אחד. בשנות התשעים ניתן היה לרצף את מבני החלבון של cyclooxygenase-1 ו- cyclooxygenase-2. שני האיזנוזמים נבדלים זה מזה במיקום הגן שלהם. בנוסף, הובהרו המבנים שלהם, בהם ניתן היה לייצר תרופות המשפיעות על האנזימים.

פונקציה, אפקט ומשימות

Cyclooxygenases מחולקים לשני תת-מינים. אלה cyclooxygenase-1 (COX-1) ו- cyclooxygenase-2 (COX-2). אלה שתי צורות שונות של האנזים. חומצת האמינו שלהם זהה 68 אחוז. ישנן עדויות לכך שקיימת cyclooxygenase נוסף, המכונה cyclooxygenase-3.

COX-1 ו- COX-2 ממלאים תפקיד חשוב ברפואה הטיפולית. Cyclooxygenase-1 הוא אנזים שבא לידי ביטוי מבחינה מכוננת. זה גם מסנתז בפרוסטגלנדינים במידה רבה יותר בגוף בריא. כמויות גדולות יותר של COX-1 נמצאות בעיקר בכליות ובקיר הקיבה. הביטוי של COX-2 מתרחש בעיקר ברקמות מודלקות או פגועות. כאן מיוצרים הפרוסטגלנדינים. אלה שומרים על דלקת או אפילו מעצימים אותה.

תפקידם של cyclooxygenases הוא לזרז את ההמרה של חומצה ארכידונית לפרוסטגלנדין H2. זה תקף גם לחומצה eicosapentaenoic (EPA) וחומצה דימהוגממלינולנית (DGLA). התהליך מתרחש בשני שלבים, המתרחשים במרכזי התגובה של האנזים. שלב 1 נעשה במרכז הקטליטי. זה מורכב מסגירת טבעת בין אטומי הפחמן C8 ו- C12. בנוסף מוכנסים שני אטומי חמצן ב- C9 ו- C11. אלה נכנסים אז לקשר קוולנטי זה עם זה, כתוצאה ממנו נוצר גשר של חמצן בפרוסטגלנדין G2. הפרוסטגלנדין-G2 שקם יכול להתפזר מחוץ לתעלה.

השלב השני מתרחש באמצעות קטליזה של מרכז התגובה בפעילות פרוקסידז. הפרוסטגלנדין H2 נוצר מהפרוסטגלנדין G2. זה מבטיח סינתזה של פרוסטגלנדינים נוספים.

חינוך, התרחשות, תכונות וערכים מיטביים

Cyclooxygenases ממוקמים בחלק הפנימי של הרקמה האנדופלסמטית, בחלק הפנימי של המעטפה הגרעינית ובמנגנון גולגי. בתהליך הם דבקים לצדדים הפנימיים של קרומי תא התא. הם נמצאים גם בתאים של בעלי חיים. לעומת זאת, הם אינם מופיעים בחרקים, צמחים או אורגניזמים חד-תאיים. עם זאת, הם מכילים אנזימים קשורים כמו חמצןונים הניתנים לטיפול בפתוגן.

COX-1 נמצא בתאי האנדותל של כלי דם תקינים, ואילו COX-2 נמצא בתאי האנדותל של כלי דם מתפשטים של רקמות מודלקות. בנוסף, COX-2 קיים לעיתים קרובות בתאי הגידול שבהם הוא מתפשט. הרופאים חושדים כי האנזים תורם לגדילת גידול. גם במוח, COX-2 מיוצר במידה מוגברת כחלק מדלקת. האנזים נמצא בתאי האנדותל של כלי ההיפותלמיקה. נוצר PGE2 המעורר חום. לעיתים, COX-2 מתעורר גם בתאי עצב ותאי גלייה.

בתוך הכליות, cyclooxygenase-2 כלול בעיקר בדנסה המקולה. זה מוביל לייצור מוגבר של פרוסטציקלין, שמתחיל בהיווצרות האנזים רנין. COX-2 קיים תמיד בחוט השדרה. שם הוא משמש לעיבוד גירויים לכאב.

מחלות והפרעות

הציקלו-אוקסיאזנים ממלאים תפקיד חשוב במחלות, וזה נכון במיוחד לציקלו-חמצן-2. במהלך תהליכים דלקתיים, COX-2 מועתק ביתר שאת.

מה שמכונה מעכבי COX-2 מנוהלים לטיפול בתסמינים הקשורים אליו, כמו כאב וחום. מדובר בתרופות נוגדות דלקת השייכות לקבוצת התרופות האנטי-דלקתיות שאינן סטרואידיות. בניגוד לתכשירים האנטי-פרמטיים הקלאסיים, שמשפיעים הן על COX-1 והן על COX-2, מעכבי COX-2 מתרכזים בחסימת cyclooxygenase-2.

לעיתים קרובות COX-2 נמצא בגידולי סרטן ממאירים. הפרוסטגלנדינים כמו PGE2, המתעוררים ברקמת הגידול, משפיעים ישירות על תאי הגידול ועל סטרומת הגידול. מסיבה זו, מחקר סרטן מציב תקוות להשפעה חיובית של מעכבי COX-2, וזה נכון במיוחד לסוגי סרטן דרכי העיכול. תרופות אלה תוקפות הן את הסטרומה הבלתי פוסקת והן את התאים המשתנים מאוד של הגידול. זה מקטין את הסבירות לפתח התנגדות.

טרם ניתן היה להבהיר אילו פונקציות משחקת cyclooxygenase-2 בתאי המוח. זו הסיבה שהשאלה האם לשימוש ממושך במעכבי COX-2 יש השפעה פיזיולוגית על המוח נותרה ללא מענה. עם זאת, גירויים רבים גורמים להתפתחות של COX-2 בתאי עצב, אסטרוציטים ומיקרוגליה. אלה כוללים התקפים אפילפטיים, דלקת, היפוקסיה ורעלים בעלי השפעה מעוררת. עם זאת, השפעותיו של תהליך זה עדיין אינן ברורות. הרופאים חושדים גם בהשפעה של cyclooxygenases על התפתחות מחלת אלצהיימר.

מעכבי cyclooxygenase העיקריים בהם משתמשים הם תרופות אנטי דלקתיות, משככי כאבים, תרופות אנטי דלקתיות ותרופות נוגדות דלקת. אלו כוללים א. חומצה אצטילסליצילית ואיבופרופן.