התאמה-התאמה

ה התאמה-התאמההתיאוריה חוזרת לקושלנד ומתאימה להרחבה של עקרון נעילת המפתחות, המבוסס על דיוק התאמתם של מבנים אנטומיים. התאמת התאמה מתייחסת לאנזימים כמו קינאז שמשנים את הקונפורמציה שלהם ליצירת קומפלקס אנזים ליגנד. במקרה של ליקויים באנזים, עיקרון ההתאמה המושרה יכול להיות מושפע מהפרעות.

מה הכושר המושרה?

תהליכים רבים בגוף עובדים על עקרון נעילת המפתחות או הכפפה ביד. זה חל למשל על קשרים מנוסחים. ראש המפרק מסתובב בשקע המפרק כמו מפתח במנעול או כיד בכפפה. הדלת נפתחת רק כאשר המפתח נמצא בדיוק במנעול. באותו הקשר פונקציות מסוימות של הגוף נפתחות רק כאשר מבנים נפגשים במדויק.

התאמה נעשית היא צורה מיוחדת של עיקרון המנעול. זוהי תיאוריה להיווצרות קומפלקסים של ליגנד-חלבון, למשל מתחם אנזים-מצע בהקשר של תגובות מנותזות אנזים.

דניאל א. קושלנד נחשב לראשון שתיאר את התיאוריה ופירט אותה לראשונה בשנת 1958. בניגוד לעיקרון נעילת המפתחות, תיאוריית ההתאמה המותאמת אינה מניחה שני מבנים סטטיים. במקרה של מתחמי ליגנד-חלבון בפרט, שינוי קונפורמטיבי בחלבון המעורב אמור לאפשר את היווצרות המתחם. ליגנד וחלבון, או יותר נכון אנזים, קושלנד ראתה כדינאמית ודיברו על אינטראקציה שמניעה את שני בני הזוג לשינוי בקונפורמציה לצורך היווצרות מורכבת.

פונקציה ומשימה

יש ספציפיות קשירה בין אנזימים ומצעים. ספציפיות מחייבת זו מרמזת על עקרון נעילת המפתחות. לכל אנזים מרכז פעיל. לצורך היווצרות מורכבת עם ליגנד, מרכז זה מעוצב במדויק באופן שהוא תואם כמעט בצורה מושלמת את הצורה המרחבית של המצע המיועד.

במקרה של אנזימים רבים, לעומת זאת, המרכז הפעיל בכל מקרה הוא בצורה שאינה מדויקת במיוחד כל עוד הוא לא קשור למצע. נראה שתצפית זו עומדת בסתירה לעקרון הנעילה והמפתח, מכיוון שנראה כי אנזימים והליגנדים שלהם מתאימים את צורתם.

ברגע שהאנזים מתחבר לליגנד נוצרים אינטראקציות בין-מולקולריות. אינטראקציות אלה ברמה הבין-מולקולרית מביאות לשינוי בקונפורמציה של האנזים. הקונפורמציה מובנת כמשמעותה הסדרים האפשריים השונים של אטומים בודדים במולקולה הנובעת מסיבוב פשוט סביב ציר. השינוי בקונפורמציה של אנזימים מתאים לשינוי בסידור המרחבי של המולקולות שלהם ומאפשר רק היווצרות קומפלקס אנזים-מצע.

ההקסוקינאז כאנזימים מזרז, למשל, את השלב הראשון של גליקוליזה. ברגע שאנזימים אלו באים במגע עם גלוקוז המצע, ניתן לראות התקף מושרש במובן של היווצרות "התאמה מושרה". האנזים hexokinase זרחן את הגלוקוז הליגנד שלו על ידי צריכת ATP ליצירת גלוקוז-6-פוספט.

מבנה המים דומה לזה שבקבוצה האלכוהולית של אטום C6, אשר האנזים זרחתי במהלך התגובה. בגלל הגודל הקטן, מולקולות מים יכלו להצמיד את עצמן למרכז הפעיל של האנזים, כך שייווצר הידרוליזה של ATP. עם זאת, ההתאמה המושרה מאפשרת להקסוקינאז לזרז את המרת הגלוקוז בספציפיות גבוהה, כך שהידרוליזה של ATP צריכה להתרחש במידה מועטה. בעזרת מנגנון ההתאמה המושרה, ספציפיות המצע עולה.

ניתן לשמור על העיקרון בתוך האורגניזם האנושי במיוחד במקרה של קינאזות. ההסתגלות המושרה אינה חלה על כל מתחם קולטן ליגנד, מכיוון שהשינוי הקונפורציוני של שני בני הזוג הוא במקרים רבים גבולות טבעיים.

מחלות ומחלות

עקרון ההתאמה המושרה מופרע במקרה של ליקויים באנזים שונים. בפנילקטונוריה, למשל, אנזימים מוגבלים בפעילותם או נכשלים לחלוטין. בדרך כלל זה נובע מפגם גנטי. בפנילקטונוריה, האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז פגום. פנילאלנין כבר לא מומר לטירוזין ומצטבר בהתאם. חומרים נוירוטוקסיים מתעוררים, כך שבנוסף למוגבלות נפשית, למטופל נטייה להתכווץ. מומים באנזים הם בדרך כלל גנטיים ונגרמים על ידי רצף חומצות אמינו בקידוד שגוי ב- DNA.

מחלות מטבוליות הנגרמות כתוצאה מפגמים באנזים ועקרון כה מופרך של התאמת כושר ידועות בשם אנזימופתיות. מומים של פירובאט קינאז קיימים, למשל, בגן PKLR המקודד בצורה שגויה. גן זה ממוקם על לוקוס הגן 1q22 של כרומוזום 1. ידועים מוטציות שונות של אלל PKLR של קינובה פירובט, המופיעים כמומים בצורת R.

מחלת הרס מכונה שוב גליקוגנוזה מסוג VI והיא שייכת לקבוצת מחלות האחסון הגליקוגן. זוהי הפרעה מטבולית רצסיבית אוטוסומלית או קשורה ל- X כתוצאה ממומים באנזים. ליתר דיוק, הסיבה נעוצה בפגמים שונים באנזים במערכת הזרחנית קינאז בתוך הכבד והשרירים. בהקשר זה, למשל, ידוע על המום הפוספורילאז-ב-קינאז X המקושר בכבד, הפגם הזרחני בכבד של הירושה האוטוסומלית הרססיבית והכשל המשולב של הפוספורילאז-ב-קינאז בתוך הכבד והשרירים.

בקשר לפוספורילאז בכבד, המוטציות הסיבתיות היו מקומיות בגן PYGL ולכן הן על כרומוזום 14q21 עד q22. המחסור המשולב בשריר הכבד משולב נקשר למוטציות בגן PHKB בלוקוס 16q12-q13. מוטציות סיבתי בגן PHKA2 באתר לוקוס Xp22.2-p22.1 זוהו עבור המום הקשור ל- X בפוספורילאז קינאז בכבד. גליקוגנוזות אחרות יכולות גם לבטל את אפקט הכושר המושרה של הקינאז המקביל או להקשות עליו יותר.