ליזיל הידרוקסילאזים

ליזיל הידרוקסילאזים מייצגים קבוצה של אנזימים שאחראים על הידרוקסילציה של שאריות ליזין בתוך חלבונים. כך שהם תורמים בעיקר למבנה רקמת החיבור. הפרעות בתפקוד ליזיל הידרוקסילאז מתבטאות במחלות כמו צפדינה או תסמונת Ehlers-Danlos תורשתית.

מהם ליזיל הידרוקסילאזים?

ליזיל הידרוקסילאזים הם אנזימים שתפקידם לזרז את השינויים שלאחר התרגום של ליזין של חומצת אמינו על ידי שילוב קבוצת הידרוקסילילין בהידרוקסיל. זה מחזק את רקמת החיבור מכיוון שרשתות החלבון שלה ניתנות לאפשרות להמשיך ברשת דרך קבוצות ההידרוקסיל.

הליזיל הידרוקסילאז האנושי מורכב מ- 727 חומצות אמינו. הליזיל הידרוקסילאזים שייכים גם לקבוצת ההידרוקסילאזים, כלומר אנזימים המזרזים בדרך כלל את שילובם של קבוצות הידרוקסיליות במולקולות. בנוסף ליזיל הידרוקסילאזים, ההידרוקסילאזים או האוקסדורדוקטאזים כוללים גם פריליל הידרוקסילאזים, פנילאלנין הידרוקסילאז, טירוזין הידרוקסילאז או טריפטופן הידרוקסילאז. במיוחד יחד עם הפריליל הידרוקסילאזים, הליזיל הידרוקסילאזים ממלאים תפקיד חשוב בתפקוד רקמת החיבור. שתי קבוצות האנזים דורשות את ויטמין C הקואנזים לתפקודן.

פונקציה, אפקט ומשימות

תפקידם של הליזיל הידרוקסילאזים מורכב אך ורק מזרז שילוב קבוצות הידרוקסיל בתוך שאריות ליזין בתוך חלבון. במהלך שינוי שלאחר התרגום נוצרת חומצת האמינו הידרוקסילאמין מליזין.

למרות שההידרוקסילאמין הוא גם חופשי, לא ניתן לשלב אותו בחלבון בצורה זו. שינוי לאחר התרגום פירושו אפוא המרה לאחר מכן של חומצת אמינו זו לאחר שנבנה החלבון. כאשר מוחלף אטום מימן לקבוצת ההידרוקסיל, קבוצה פונקציונלית שיכולה לבצע פונקציות גישור מובנית בחלבון בנקודה זו. בעזרת קבוצת ההידרוקסיל רשתות חלבון שונות יכולות להתחבר זו לזו. יתר על כן, מולקולות סוכר יכולות להיקשר לקבוצה פונקציונלית זו. שתי התגובות חשובות מאוד, בין היתר בהתפתחות רקמת חיבור.

רקמת החיבור סוגרת את האורגניזם ואת האיברים הפנימיים. זה צריך להיות יציב ומתוח כדי להיות מסוגל להבדיל בין האיברים השונים התפקודיים. זה מובטח על ידי חלבוני רקמת החיבור, המכילים אחוז גבוה של חומצות האמינו ליזין ופרולין.למטרה זו, שתי חומצות האמינו עוברות שינוי חלקי לאחר שילובן בחלבון על ידי הוספת קבוצת הידרוקסיל. כאמור, עם הפרולין תגובה זו מנותזת על ידי פריליל הידרוקסילאזים ועם ליזין על ידי ליזיל הידרוקסילאזים. לאחר היווצרות חלבון, תגובות שינוי אלה יוצרות רשת של שרשראות חלבון המייצגות רקמת חיבור הדוקה.

ללא תפקודם של שני האנזימים, התפתחות רקמת חיבור תפקודית לא הייתה אפשרית כלל. עם זאת, שני האנזימים עובדים רק בעזרת חומצה אסקורבית קו-אנזים, כלומר ויטמין C. עם אנזימים שהשתנו מבנית באמצעות מוטציה או מחסור בוויטמין C, הדבר עלול להוביל לשיבושים במבנה רקמת החיבור ובכך למחלות קשות.

חינוך, התרחשות, תכונות וערכים מיטביים

הגן PLOD1 אחראי לקידוד ליזיל הידרוקסילאז אנושי. השם PLOD1 נגזר משמו של הליזיל הידרוקסילאז "Prokollagen-Lysin, 2-Oxoglutarat-5-Dioxygenase 1". גן זה ממוקם בכרומוזום 1. מכיוון שמייצרת ללא הרף רקמות חיבור חדשות, קיים צורך קבוע בייצור ליזיל הידרוקסילאזים. מוטציה של גן זה יכולה אפוא להיות בעלת השלכות חמורות מאוד על בריאות האורגניזם.

מחלות והפרעות

הפרעות בתפקוד הליזיל הידרוקסילאזים ממלאות תפקיד חשוב במיוחד בתבנית צפדינה ותסמונת אהלרס-דנלוס. צפדינה ידועה כמחלת ימי ים קדומה, הנגרמת כתוצאה ממחסור בוויטמין C. ויטמין C, הידוע גם כחומצה אסקורבית, מתפקד כקו-אנזים של ליזיל הידרוקסילאזים ופריליל הידרוקסילאזים. אם הוא חסר, חומצות האמינו ליזין ופרולין בחלבון רקמות חיבור כבר לא יכולות להיות הידרוקסילציות.

מכיוון שישנה הצטברות והתמוטטות קבועה של חלבוני רקמות חיבור, שרשראות החלבון מסוגלות פחות ופחות לרשת במהלך תקופת המחסור בוויטמין. רקמת החיבור נעשית רפויה ואינה יכולה עוד למלא את תפקידה כראוי. מופיעים מגוון תסמינים הכוללים תשישות כללית, רגישות לזיהום, חניכיים מדממות, אובדן שיניים, ריפוי לקוי של פצעים, בעיות עור קשות, בזבוז שרירים וליקויים בריאותיים רבים אחרים. צפדינה יכולה בסופו של דבר להוביל למוות כתוצאה מאי ספיקת לב כללית או זיהומים קשים. יורדי הים הקדומים נפגעו במיוחד מכיוון שלא הצליחו להשיג מספיק ויטמין C במהלך המסעות הארוכים בים.

הוכח כי המחלה מתרפאת מייד כאשר ניתן מזונות מסוימים כמו כרוב כבוש. רק לאחר מכן הוכר כי הגורם למחלה הוא מחסור בוויטמין C. התפרצות של צפדינה של מחלת היושב נמנעה מאוחר יותר על ידי הזנתם של יורדי הים בכרוב כבוש. מחלה נוספת, שאפשר לייחס אותה באופן חלקי לפגם במערכת הליזיל הידרוקסילאז האנושית, היא תסמונת אהלרס-דנלוס. תסמונת Ehlers-Danlos היא מונח קולקטיבי למחלות רקמות חיבור תורשתיות שונות עם גורמים שונים. תסמונת זו מאופיינת בחולשה קשה ברקמות חיבור.

העור נמתח יתר על המידה והמפרקים ניתנים להעברה יתר על המידה. ליזיל הידרוקסילאז שעבר שינוי גנטי מעורר את תסמונת Ehlers-Danlos סוג VI. גן מוטציה בשם PLOD1, שנמצא על כרומוזום 1, אחראי לכך. האנזים הפגום שנוצר מכך אינו פעיל עוד במלואו ויכול רק לזרז די תגובות של הידרוקסילציה על ליזין. רקמת חיבור חלשה מתפתחת עם הסימפטומים הידועים כמו גם מעורבות נוספת של העיניים והאיברים הפנימיים. תסמונת Ehlers-Danlos מסוג VI יכולה להיות בירושה כתכונה רצסיבית אוטוזומלית.