חומצה ולפרואית

חומצה ולפרואית היא חומצה קרבוקסילית שאינה טבעית. הוא סונתז לראשונה בשנת 1881 ומשמש כאנטילפסיה. אסור להשתמש בו בנשים הרות ומניקות.

מהי חומצה ולפרואית?

חומצה Valproic היא חומצה קרבוקסילית שאינה טבעית. חומצות קרבוקסיליות הן תרכובות אורגניות שיש להן קבוצה אחת או יותר קרבוקסיות (-COOH). חומצה ולפרואית ומלחייה (מה שנקרא valproates) משמשים רפואית כתרופות אנטי אפילפטיות (נוגדי פרכוסים). הנוסחה הכימית של חומצה ולפרואית היא C8H16O2, המסה הטוחנית שלה היא 144.21 גרם · מול - 1.

חומצה Valproic סונתזה לראשונה בשנת 1881. תחילה הוא שימש כממס לחומרים בלתי מסיסים במים. הסינתזה של חומצה ולפרואית מתבצעת באמצעות חומרי ההתחלה אתיל ציאנו-אצטט ושני מקבילות של 1-ברומופרופן. כאשר מוסיפים נתרן אתוקסיד, חומרים אלה מגיבים באמצעות אניון של צורת האנול של תרכובת הקרבוניל ליצירת אסטר α, α- דיפרופילציאנואצטה. מחשוף אסתר ו decarboxylation לאחר מכן מתרחשים בסביבה בסיסית.

תהליכים אלו מייצרים דיפרופילצטטוניטריל, שניתן להמיר לחומצה ולפרואית באמצעות תגובה עם מים (הידרוליזה). סינתזת האסטר המלונית היא אלטרנטיבה לסינתזה של חומצה ולפרואית שתוארה לעיל.

השפעה פרמקולוגית

בטיפול באפילפסיה משתמשים ב valproates, מלחי חומצה valproic, שהופכים לחומצה valproic בבטן. היישום יכול להתקיים בעל פה או תוך ורידי.

חומצה Valproic נספגת מהר מאוד ויש גם קשר חלבון פלסמה של מעל 90%. חומצה Valproic עוברת חילוף חומרים בכבד; פחות מ -3% מהחומר הפעיל מופרש ללא שינוי בשתן. זמן מחצית החיים של הפלזמה של חומצה ולפרואית הוא 14 שעות. עם זאת, יש לציין כי הוא יכול לרדת בשילוב עם אפילפסיה אחרים.

ההשפעה של חומצה ולפרואית נובעת מהיכולת לסגור תעלות יון במערכת העצבים המרכזית.על ידי סגירת תעלות היון, היונים כבר לא יכולים להיכנס לתאים ולא יכולים להפעיל שם פוטנציאל פעולה. הן תעלות נתרן והן סידן יון מושפעות מהשפעה זו של חומצה ולפרואית. שני תעלות יון אלה אחראיות להתרחבות מוגברת של פוטנציאל הפעולה באפילפסיה.

חומצה ולפרואית גם משפרת את השפעתו של המעביר העצבי GABA על ידי עיכוב התמוטטות ה- GABA ובו זמנית מגרה את הסינתזה של GABA. המוליך העצבי GABA מוביל לזרם מוגבר של יוני כלוריד לתא, מה שמוביל לירידות של התאים.

בנוסף, חומצה ולפרואית מתערבת במערכת האפיגנטית באמצעות אצטילציה, שיכולה לשנות תאים ואת פעילותם של גנים בודדים. חומצה ולפרואית מעכבת את האנזים היסטון דיאצטילאז ובכך משחררת את צפיפות אריזת ה- DNA. חומצה ולפרואית מווסתת את פעילות הגנים באמצעות דרגת אצטילציה של היסטונים. מנגנון זה מוביל למומים בעוברים וזו הסיבה שאסור להשתמש בחומצה ולפרואית בנשים הרות.

עם זאת, בנוסף, חומצה ולפרואית הופכת אותה לחומר פעיל אפשרי בטיפול בסרטן, מכיוון שהוויסות של ביטוי הגנים הוא היבט חיוני של הגידול. על ידי אפנון של פעילות גנים, חומצה ולפרואית מסוגלת לאפשר פעילות גנטית תקינה על ידי הסרת חסימות גנים או לגרום למוות של תאים. השפעה זו של חומצה ולפרואית נחקרת כעת בהמשך.

יישום רפואי ושימוש

חומצה ולפרואית משמשת כתרופת נגד אפילפטית. זה מיועד לצורות כלליות של אפילפסיה, לאפילפסיה של גרנד מל-ער, ואפילפסיה מיוקלונית של גיל ההתבגרות, להפרעה דו-קוטבית, לפסיכוזות מהסכין סכיזופרנית, להתמכרויות, לדיכאון עקשן-טיפול, למניעת מיגרנה ולטיפול מונע של כאבי ראש מצרר. . חומצה ולפרואית אינה מאושרת לשני אזורי היישום האחרונים, אם כי היא יעילה.

ניתן להשתמש בחומצה ולפרואית רק בילדים קטנים אם לא ניתן להשתמש בתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות. אין מספיק הוכחות לתועלת למניעת חיזוי בשלב ארוך טווח בהפרעה דו קוטבית, וזו הסיבה שאין אישור לאינדיקציה זו.

סיכונים ותופעות לוואי

אסור להשתמש בחומצה Valproic בנשים הרות שכן היא מביאה לעיוותים בעובר. ישנן עדויות לכך שהשימוש בחומצה ולפרואית במהלך ההיריון מוביל לפגיעה קוגניטיבית אצל ילדים. בעיות של מיומנויות מילוליות וזיכרון נפוצות במיוחד כאן. בנוסף, ילדים חווים לעיתים קרובות הפרעות החל מספקטרום האוטיזם לאוטיזם ממשי. כמו כן אין להשתמש בחומצה Valproic בזמן ההנקה.

תופעות לוואי שונות יכולות להופיע במהלך הטיפול בחומצה ולפרואית. אלה כוללים לרוב גרד ופריחות, כאבי ראש, סחרחורת, תנועה לא יציבה והפרעות בראייה, אובדן תיאבון או עלייה בתיאבון, ירידה במשקל או עלייה, נמנום, רעידות (רעד), ניסטגמוס (לא מבוקר, תנועה קצבית של איבר; בדרך כלל העיניים), זמני אובדן שיער, נזק כבד קשה ולעיתים קטלני, אובדן שמיעה, הפרעות במערכת העיכול ורגישות, הפרעות בתנועה דמויי פרקינסון וכן שינויים בספירת הדם והפרעות בקרישת הדם.

ריכוז האמוניום בדם מוגבר לעיתים קרובות. לעיתים מופיעות הפרעות התנהגות, דימומים, תלונות במערכת העיכול, אפולוזיה של המוח, בעיות עיכול, רוק מוגבר, עלייה בריכוז האינסולין בדם, בצקת, הזיות, הפרעות מחזור, נזק זמני למוח, תרדמת, דלקת בכלי הדם ופריחות עור.

טינטון, תסמונת מיאלודיספלסטית, בלוטת התריס תת פעילה, אנצפלופתיה כרונית עם הפרעות בתפקוד המוח, תגובות עור קשות, זאבת אריתמטוס, ליקוי בתפקוד מח העצם, הפרעות בתפקוד הכליות (תסמונת פנקוני), יתר-יתר (חומצה מטבולית) והרטבה מתרחשות לעיתים רחוקות. הפרעות בחילוף החומרים של פיגמנט הדם האדום (פורפיריה), עקרות אצל גברים, טסטוסטרון מוגבר בדם (אצל נשים) ושינויים ציסטיים בשחלות ודלקת ברירית הפה.

חום, נפיחות בפנים, בפה ובצוואר, לימפוציטוזיס, מחסור בביוטין אצל ילדים, הזיות, חניכיים נפוחות וטמפרטורת גוף מופחתת.